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龙番市刑警队长林涛(李现饰),与法医科科长秦明(张若昀饰)是多年的老朋友。秦明的助理因不堪忍受秦明的古怪脾气打报告辞职。痕检科的李大宝(焦俊艳饰)被借调加入工作小组。期初秦明对身为女生的大宝不信任,但倔强的大宝在破案中,体现出了相当不错的推理和观察能力,并且嗅觉极度灵敏,挑剔的秦明决定留下大宝。龙番警局的铁三角也初告形成。他们互相合作,接连破获了各种匪夷所思的案件。本剧改编自秦明悬疑推理小说《第十一根手指》。
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顺治年间,牛大宝一心想与心上人袁玉娥建立家庭,在追求过程中阴差阳错成为了京师总驿站皇华驿一员,而袁玉娥是洪帮的成员。为了保护心上人袁玉娥,牛大宝凭着智慧取得驿长龙定海信任,暗中为化解洪帮与清廷的矛盾做出努力。在一系列的事件中,他一边保护与自己误结连理的善良青楼女子春花,一边运用他的智谋破解了皇华驿的一系列阴谋,除掉了罪恶深重阴险狡诈的茅罡、一口鸟等密探。经历一番风雨洗礼后,牛大宝终于从一个普通的市井小民成长为有智谋、有胆略、有正义感的义士,通过他的努力,让老百姓避免了一场战乱之苦。